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簡介

活性藥物成分（API）及其相關物質(zhì)（RS）等小分子（分子量小于1000da 或 g/mol）的合成是藥物開發(fā)的關鍵步驟。這個過程包括產(chǎn)生治療效果的核心化合物。它需要有機化學、化學工程和分析技術的結合，以確保最終產(chǎn)品符合嚴格的質(zhì)量標準。

API-RS 合成的一個關鍵是優(yōu)化反應條件以獲得一致和可重復的結果。一旦反應完成，第一次純化即可將原料藥從副產(chǎn)物、雜質(zhì)和未反應物質(zhì)中分離出來。

純化技術，包括結晶、蒸餾和色譜，結晶分離固體原料藥是通過將粗產(chǎn)物溶解在合適的溶劑中，并在控制條件下誘導晶體形成。對于更復雜的混合物，使用色譜法，從密切相關的雜質(zhì)中精確分離目標化合物。純化對于滿足有關效力、純度和穩(wěn)定性的要求以及確保最終藥品的療效和安全性至關重要。

在使用正相或反相色譜法純化溫度敏感物質(zhì)后，必須去除任何殘留溶劑。冷凍干燥優(yōu)于其他干燥技術，是因為它可以有效地去除溶劑，同時保持最終純化樣品的完整性。冷凍干燥對于穩(wěn)定熱或熱敏產(chǎn)品或在傳統(tǒng)干燥方法（包括空氣干燥、真空干燥或使用干燥器）中可能降解的產(chǎn)品具有重要意義。得到的最終樣品可以長期保存以作進一步的分析或研究。

設備、試劑和材料

• 色譜系統(tǒng) PrepChrom? C-700, BüCHI Labortechnik AG

• C18色譜柱（10 μm）

• 冷凍干燥機 Lyovapor? L-250 Basic, BüCHI Labortechnik AG

• 精準真空控制系統(tǒng)

• 12位歧管頂蓋干燥室

• 普發(fā) Duo 6 雙級旋片真空泵

• 旋轉蒸發(fā)儀 Rotavapor R-300 帶杜瓦瓶

• 丙酮

• 干冰

• 液氮

• 圓底燒瓶（50、100、200、500、1000mL）

• 乙腈 99.9%，Honeywell

• 乙醇 90%，默克（1.00983.1011）

• 甲醇 90%，默克（1.06009.2500）

• 三氟乙酸 99.9%，Carl Roth（6957.20）

• 丙酮 99.5%，Honeywell（8.22251）

• 乙酸 95.9%，Carl Roth （T179）

純化與分離

制備型液相色譜（Prep LC）的目的是分離化合物，保證數(shù)量和純度足以進一步分析。該技術在各個領域都是必不可少的，其目的是使目標化合物的最終純度達到≥95%。

3.1 分離方式：

通過反相色譜進行分離，反相是液相色譜中最常用的技術。在這種方法中，固定相的極性比洗脫溶劑小，洗脫溶劑通常由水和有機溶劑（如乙腈或甲醇）的混合物組成。

3.2 快速方法開發(fā)：

對于反相分離，方法開發(fā)通常從 C18柱（10 μm, 30 x 300 mm）開始，使用酸性或堿性pH緩沖液，以優(yōu)化目標化合物的溶劑系統(tǒng)。流動相由兩部分組成：水相（設為流動相A）和有機溶劑（設為流動相B）。流動相由溶劑混合物組成，包括乙腈（60-80%）、甲醇（10-60%）、三氟乙酸（TFA）、乙酸和水。

3.3 餾分收集：

餾分收集可以手動或自動收集，自動化通常是由紫外線探測器信號觸發(fā)。一種常見的自動化方法是基于峰值的收集，當檢測器信號達到預定義的閾值（如特定的高度或坡度標準）時收集分數(shù)。

3.4 餾分分析與回收：

收集后，使用高效液相色譜法和回收率方法評估餾分的純度，以評估純化過程的效率和產(chǎn)量?；厥辗椒?，如紫外光譜（UV）、質(zhì)譜（MS）和核磁共振（NMR），側重于定量收集的餾分中目標化合物的數(shù)量和純度驗證。進行回收率計算以確定收率。

化合物的回收率通常以系統(tǒng)化合物初始量的百分比來計算：

如果沒有達到期望的純度或產(chǎn)量，可能需要重新進行純化。此外，優(yōu)化樣品溶解度或穩(wěn)定性可以需要提高回收率。

冷凍干燥

Lyovapor? L-250 儀器的啟動從程序預調(diào)節(jié)開始，包括冰冷凝器的降溫和真空泵的預熱。此步驟大約需要 30 分鐘。

同時，準備樣品預凍，樣品的冷凍過程因溶劑混合物的不同而不同。將以乙腈為主要溶劑的樣品冷凍在丙酮和干冰的混合物中，冷浴溫度在 -75℃ 左右。對于含有乙醇或甲醇的樣品，需使用旋轉蒸發(fā)儀去除這類溶劑；這一步是必需的，因為甲醇的極低冷凍點和在真空低壓下的潛在蒸發(fā)可能使冷凍干燥過程復雜化。其他類型的溶劑用液氮在 -196℃ 冷凍。

使用杜瓦瓶配件和旋轉蒸發(fā)儀冷凍圓底燒瓶中的所有樣品，如 圖1 和 圖2 所示。這種旋轉冷凍技術可將液體樣品冷凍成一個均勻的薄層，具有更大的蒸發(fā)表面積，顯著減少處理時間加速樣品干燥。干燥過程的真空壓力設在 0.50 mbar，樣品被單獨地裝載到歧管閥上。在真空度達到設定值后，或在 15 分鐘內(nèi)，將下一個樣品裝載到歧管上。

干燥過程完成時，燒瓶的外表面沒有冰，樣品看起來是干粉。然后將干燥的樣品小心地取出，根據(jù)樣品材料的穩(wěn)定性，在 0°C 或室溫下儲存。在某些情況下，使用氮氣來防止受潮。采取這些預防措施是為了確保樣品的完整性，以供后續(xù)分析。

結果

將下列樣品進行冷凍干燥，以去除其中的溶劑和溶劑殘留物。獲得的 API-RS 可用于疾病治療，如下所述。

該過程的持續(xù)時間范圍從大約 4 到 20 小時，取決于樣品體積和溶劑組成。一般來說，與有機混合物相比，水需要更長的干燥時間。在這個過程中，沒有樣品顯示出塌陷或融化的跡象。本研究的目的是冷凍干燥使用 Lyovapor? L-250 Basic 成功處理的各種樣品。

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