淺談吸入制劑

吸入制劑系指通過(guò)特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、減少用藥劑量；而與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時(shí)可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。

吸入制劑分類(lèi)

根據(jù)處方、制劑工藝的不同，吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑三大類(lèi)。

氣霧劑

• 將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門(mén)系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。

• 一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門(mén)系統(tǒng)和噴射裝置組成。
• 按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。
• 根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種：
1. 藥物、拋射劑系統(tǒng)；
2. 藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；
3. 藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；
4. 藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。

噴霧劑

• 含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時(shí)借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。

• 一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成。
• 按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。
• 處方組成與氣霧劑比較，除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致。
• 噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑組成，有時(shí)根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入穩(wěn)定劑。如使用防腐劑。

粉霧劑

• 將微粉化的藥物或和載體以單劑量或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。

• 按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲(chǔ)庫(kù)型）兩種。
• 根據(jù)藥物與輔料的組成，一般可分為：

1. 僅含微粉化藥物的粉霧劑；
2. 藥物加適量的輔料，如潤(rùn)滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動(dòng)性；
3. 一定比例的藥物和載體均勻混合體；
4. 藥物、適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。

粉霧劑常用的載體

乳糖作為口服級(jí)藥用輔料已收載于多國(guó)藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對(duì)粉霧劑的劑型特點(diǎn)做出進(jìn)一步的要求。例如:

• 表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；
• 不同形態(tài)的乳糖和無(wú)定形態(tài)的乳糖，對(duì)微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異； 作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對(duì)乳糖的粉體學(xué)特點(diǎn)如形態(tài)、粒度、堆密度、流動(dòng)性等講行研究。

甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。對(duì)于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時(shí)還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性。

粉霧劑除了加入一定量的載體外，有時(shí)為了改善粉末的粉體學(xué)特性、改善載體的表面性質(zhì)以及抗靜電性能，以便得到流動(dòng)性更好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤(rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑等。

吸入原料粒徑要求

根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7um以下。

• 粒度過(guò)大（大于10um）或過(guò)小（小于0.5um）可能會(huì)使藥物不能有效沉積，療效降低。
• 對(duì)于混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。在處方篩選過(guò)程中，要求將藥物粉碎在7um以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。

吸入原料微粉化

常用微粉化工藝有研磨法（氣流磨、球磨機(jī)）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法。

• 在微粉化工藝中，對(duì)微粉化過(guò)程（飼料的速度、空氣壓力、空氣流速、顆粒粉碎循環(huán)時(shí)間、粉末的粒度、主藥高溫降解情況以及可能的微生物污染等）應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)的研究；
• 對(duì)于多晶型的藥物，如晶型對(duì)藥物的療效有明確影響，則在使用研磨法進(jìn)行微粉化處理時(shí)，應(yīng)對(duì)藥物晶型的變化進(jìn)行詳細(xì)的考察和研究。
• 噴霧干燥法進(jìn)行微粉化處理，需要注意無(wú)定型物的產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)于此過(guò)程可能產(chǎn)生的水分或其他有機(jī)溶劑也需要在處方篩選時(shí)嚴(yán)加控制。

此外，也應(yīng)對(duì)微粉化后的粉末的粒度分布、流動(dòng)性、堆密度、表面電荷、粉末表面的形態(tài)等粉體學(xué)特性有必要的了解。

吸入藥物類(lèi)型

常見(jiàn)的治療COPD和哮喘的藥物包括以下幾類(lèi)：

• SABA：短效β2受體激動(dòng)劑
• LABA：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑
• SAMA：短效抗膽堿能藥物
• LAMA：長(zhǎng)效抗膽堿能藥物
• ICS:  吸入糖皮質(zhì)激素

常見(jiàn)吸入藥物

截至發(fā)文日期，從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局查詢到的國(guó)內(nèi)國(guó)外吸入藥品共188條數(shù)據(jù)。并對(duì)其進(jìn)行分類(lèi)如下表：

參考資料

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 [2] 吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [3] 黎曉亮. 吸入制劑的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2019.