淺談吸入制劑

吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝臟首過效應(yīng)、減少用藥劑量；而與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。

吸入制劑分類

根據(jù)處方、制劑工藝的不同，吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑三大類。

氣霧劑

• 將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。

• 一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成。
• 按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。
• 根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種：
1. 藥物、拋射劑系統(tǒng)；
2. 藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；
3. 藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；
4. 藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。

噴霧劑

• 含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。

• 一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成。
• 按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。
• 處方組成與氣霧劑比較，除沒有拋射劑外，其它組成基本一致。
• 噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑組成，有時根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入穩(wěn)定劑。如使用防腐劑。

粉霧劑

• 將微粉化的藥物或和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。

• 按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩種。
• 根據(jù)藥物與輔料的組成，一般可分為：

1. 僅含微粉化藥物的粉霧劑；
2. 藥物加適量的輔料，如潤滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動性；
3. 一定比例的藥物和載體均勻混合體；
4. 藥物、適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。

粉霧劑常用的載體

乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對粉霧劑的劑型特點做出進(jìn)一步的要求。例如:

• 表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；
• 不同形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異； 作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學(xué)特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等講行研究。

甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。對于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性。

粉霧劑除了加入一定量的載體外，有時為了改善粉末的粉體學(xué)特性、改善載體的表面性質(zhì)以及抗靜電性能，以便得到流動性更好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑等。

吸入原料粒徑要求

根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7um以下。

• 粒度過大（大于10um）或過?。ㄐ∮?.5um）可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。
• 對于混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。在處方篩選過程中，要求將藥物粉碎在7um以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。

吸入原料微粉化

常用微粉化工藝有研磨法（氣流磨、球磨機）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法。

• 在微粉化工藝中，對微粉化過程（飼料的速度、空氣壓力、空氣流速、顆粒粉碎循環(huán)時間、粉末的粒度、主藥高溫降解情況以及可能的微生物污染等）應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)的研究；
• 對于多晶型的藥物，如晶型對藥物的療效有明確影響，則在使用研磨法進(jìn)行微粉化處理時，應(yīng)對藥物晶型的變化進(jìn)行詳細(xì)的考察和研究。
• 噴霧干燥法進(jìn)行微粉化處理，需要注意無定型物的產(chǎn)生，同時對于此過程可能產(chǎn)生的水分或其他有機溶劑也需要在處方篩選時嚴(yán)加控制。

此外，也應(yīng)對微粉化后的粉末的粒度分布、流動性、堆密度、表面電荷、粉末表面的形態(tài)等粉體學(xué)特性有必要的了解。

吸入藥物類型

常見的治療COPD和哮喘的藥物包括以下幾類：

• SABA：短效β2受體激動劑
• LABA：長效β2受體激動劑
• SAMA：短效抗膽堿能藥物
• LAMA：長效抗膽堿能藥物
• ICS:  吸入糖皮質(zhì)激素

常見吸入藥物

截至發(fā)文日期，從國家藥品監(jiān)督管理局查詢到的國內(nèi)國外吸入藥品共188條數(shù)據(jù)。并對其進(jìn)行分類如下表：

參考資料

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局 [2] 吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [3] 黎曉亮. 吸入制劑的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2019.