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上海矽諾國(guó)際貿(mào)易有限公司 2020-07-27 點(diǎn)擊1411次
難溶性藥物可通過(guò)減小藥物粒徑來(lái)提高藥物的溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。帕潘立酮（paliperidone，PA）
具有藥理活性，屬于難溶性藥物，臨床上主要用于治療精神分裂癥，其與棕櫚酸進(jìn)行酯化反應(yīng)后生成屬于前藥范疇的棕櫚酸帕潘立酮（paliperidone palmitate，PP）。PP 水溶性極低且藥物顆粒較大，因此本文分別采用了介質(zhì)研磨法和微射流高壓均質(zhì)法兩種制備方法制備了用于肌肉注射給藥的棕櫚酸帕潘立酮納米混懸液（paliperidone palmitatenanosuspension，PP‐NSP）
，通過(guò)比較確定了制備該制劑的較優(yōu)處方和方法。并對(duì)制備的 PP‐NSP 進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)和動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)。
首先建立了高效液相色譜方法（HPLC）用于 PP 體外含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)分析，并進(jìn)行了相關(guān)方法學(xué)研究，結(jié)果表明該法專(zhuān)屬性好、靈敏度高、操作簡(jiǎn)便，能夠準(zhǔn)確測(cè)定 PP 的含量，為后續(xù)質(zhì)量評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。采用介質(zhì)研磨法制備 PP‐NSP，根據(jù)目標(biāo)粒徑范圍 D50 在 500~800nm，選擇直徑為 0.8mm 的氧化鋯珠作為研磨介質(zhì)，且填裝量為研磨腔體的 85%（v/v），
通過(guò)篩選吐溫‐20 用量，研磨軸轉(zhuǎn)速和研磨時(shí)間，確定使用處方量為 12mg/m L 的吐溫‐20，在 4000rpm 條件下研磨 20min 后 D50=730±10nm。
但是研磨過(guò)程中由于新生顆粒間范德華力的增大導(dǎo)致體系粘度逐漸上升，最終制備的 PP‐NSP 采用Malvern 2000 激光粒度儀直接測(cè)定粒徑 D50 可達(dá)到 2~3μm，但用 50%功率超聲30s 后，粒徑又降低到目標(biāo)范圍內(nèi)，說(shuō)明采用該法制備的 PP‐NSP 熱
力學(xué)穩(wěn)定性較差，顆粒間易發(fā)生團(tuán)聚。采用微射流高壓均質(zhì)法制備 PP‐NSP，通過(guò)篩選吐溫‐20 用量、均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)，確定吐溫‐20 使用量為 24mg/m L，在 30000psi 壓力下均質(zhì) 20 次，即可得到 D50=538±6nm 的
PP‐NSP，且體系粘度并未增加，無(wú)需超聲即可準(zhǔn)確測(cè)定粒徑，為了進(jìn)一步提高制劑的物理穩(wěn)定劑，分別對(duì)不同種類(lèi)及濃度的高分子助懸劑進(jìn)行了篩選，最終確定處方濃度為 30mg/m L 的聚乙二醇 4000（PEG4000）作為物理穩(wěn)定劑，不但能提高制劑的穩(wěn)定性，對(duì)粒徑和體外釋放度影響也較小。
對(duì)采用微射流高壓均質(zhì)法制備的 P
P‐NSP 進(jìn)
行了相關(guān)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，所制備的PP‐NSP 為乳白色懸濁液，久置會(huì)分層，底部有白色沉淀，輕搖即可重新分散均勻，p H 為 7.26±0.02，在 6.5~7.5 范圍內(nèi)，可滿足肌肉注射制劑要求。以含 0.5%吐溫‐20 的 0.001mol/L 鹽酸溶液作為釋放介質(zhì)，采用漿法，進(jìn)行體外釋放度考察，結(jié)果顯示 1.5min 突釋量為 18.73±1.47%（低于限度 20%），20min 的釋放度達(dá)到 61.44±0.38%（也在規(guī)定范圍 48%~75%內(nèi)），45min 釋放度達(dá)到 84.48±1.15%大于 80%說(shuō)明藥物可以完全釋放。對(duì)釋放曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)模型擬合，得到制備的 PP‐NSP 符合 Ritger‐Peppas 方程。初步穩(wěn)定性考察：分別于 25℃，40℃，60℃和光照條件下放置 30 天，分別于 0 天，5 天，10 天，30 天取樣，分析粒徑、含量和有關(guān)物質(zhì)并觀察制劑外觀色澤。結(jié)果顯示 25℃
和光照對(duì)制劑各項(xiàng)指標(biāo)影響較小，而 60℃高溫放置 5 天粒徑顯著增大，放置 30 天，有關(guān)物質(zhì)增多至0.464%，含量降低~
10%，制劑顏色也由乳白色變?yōu)闇\黃色，且底部沉淀需劇烈晃動(dòng)才可分散。由于 PP 進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)水解生成 PA 發(fā)
揮藥效，因此建立測(cè)定大鼠血漿中PA 的液質(zhì)聯(lián)用（LC‐MS/MS）測(cè)定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。以 SD 大鼠為動(dòng)物模型，通過(guò)大鼠后腿外側(cè)肌肉給藥，結(jié)果表明，該劑型（PP‐NA）具有緩釋作用，在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間（MRT）
為 3.874±0.352 天，AUC（0→∞）相對(duì)市售制劑達(dá)到 97.095±8.887%。當(dāng)混懸液（PP‐NB）顆粒增大，由于藥物溶出變緩，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間相較 PP‐NA 延長(zhǎng) 0.5 天，但 AUC（0→∞）相對(duì)市售制劑僅84.063±14.052%。