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介紹

本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專(zhuān)題，全文共 2254 字，閱讀大約需要 6 分鐘

摘要：美國(guó)藥典與中國(guó)藥典中針對(duì)注射液的不溶性微粒檢測(cè)提出不同的檢測(cè)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)，因此在樣品檢測(cè)，尤其微量進(jìn)樣時(shí)，檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性對(duì)儀器的檢測(cè)能力有著一定要求。本文選取美國(guó)PSS粒度儀的A2000 SIS不溶性微粒分析儀為例，分析其檢測(cè)原理及儀器性能，并用15um的標(biāo)準(zhǔn)粒子進(jìn)行儀器驗(yàn)證。最后，本文得出結(jié)論:A2000SIS不溶性微粒分析儀適用于普通注射劑蛋白質(zhì)注射劑等小容量樣品的不溶性微粒大小以及數(shù)量檢測(cè)。

關(guān)鍵詞：注射液不溶性微粒檢測(cè)；不溶性微粒分析儀；蛋自注射液；微量進(jìn)樣；單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)；USP<787>

一、不溶性微粒介紹

不溶性微粒是指粒徑<50um的，不溶于水或有機(jī)溶劑的，肉眼不可見(jiàn)的顆粒物。針對(duì)注射液的不溶性微粒檢測(cè)，根據(jù)樣品量的多少，有大小容量之分，故而檢測(cè)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)都不一樣，特別是蛋自質(zhì)注射液，其易發(fā)生團(tuán)聚，且價(jià)格昂貴，單支裝樣量往往小于1mL，根據(jù)美國(guó)藥典USP<787>的建議，單針進(jìn)樣量?jī)H0.2-5.0mL，中國(guó)藥典0903章節(jié)則是允許以不抽到氣泡為準(zhǔn)。面對(duì)新的形勢(shì)，確保微量進(jìn)樣檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，這就對(duì)儀器的檢測(cè)能力有一定的要求。下面本文選取美國(guó)PSS粒度儀的A2000 SIS不溶性微粒分析儀為例，分別介紹儀器檢測(cè)原理及儀器性能。

圖1 原理圖

二、不溶性微粒分析儀

品牌

美國(guó)PSS，AccuSizer系列

原理

粒子通過(guò)光感區(qū)域時(shí)阻礙了一部分入射光，引起到達(dá)檢測(cè)器的入射光強(qiáng)度瞬間降低，強(qiáng)度信號(hào)的衰減幅度理論上與粒子橫截面(假設(shè)橫截面積小于光感區(qū)的寬度)，即粒子直徑的平方成比例。用標(biāo)準(zhǔn)粒子建立粒徑與強(qiáng)度信號(hào)大小的校正曲線。儀器測(cè)得樣品中顆粒通過(guò)光感區(qū)產(chǎn)生的信號(hào)，根據(jù)校正曲線計(jì)算出顆粒粒徑。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)

進(jìn)樣量、濃度、流速

應(yīng)用

注射劑、蛋白注射劑、小容量樣品

檢測(cè)內(nèi)容

除普通注射劑的檢測(cè)外，搭配微量進(jìn)樣系統(tǒng)，可檢測(cè)蛋白質(zhì)注射劑等小容量樣品的不溶性微粒大小以及數(shù)量。

對(duì)儀器要求

具體要求可參照CP0903或USP1788

圖2 儀器外觀

圖3 全自動(dòng)進(jìn)樣器

儀器分進(jìn)樣器、傳感器和數(shù)據(jù)處理器三部分。專(zhuān)利的SPOS傳感技術(shù)，在純光阻傳感器的基礎(chǔ)上，開(kāi)創(chuàng)性的增加了光散射檢測(cè)器，可將檢測(cè)下限從1.5um擴(kuò)展至0.5um，支持純光阻及光阻結(jié)合光散兩種檢測(cè)模式，在開(kāi)啟光阻檢測(cè)器的模式下，檢測(cè)下限為1.5um。開(kāi)啟sum模式時(shí)，檢測(cè)下限為0.5um為蛋白注射劑的團(tuán)聚分析帶來(lái)了更多的可能。儀器進(jìn)樣管路采用的PFA材質(zhì)，具有潔凈度高、耐腐蝕性等優(yōu)點(diǎn)。在應(yīng)對(duì)大量測(cè)試需求時(shí)，可選配自動(dòng)進(jìn)樣器系統(tǒng)，大大節(jié)省操作時(shí)間和人工成本。

圖4 小容量報(bào)告

上圖為不溶性微粒的USP小容量報(bào)告。儀器搭配微量進(jìn)樣系統(tǒng)，最小進(jìn)樣量可達(dá)50uL，醫(yī)藥法規(guī)版本根據(jù)法規(guī)進(jìn)樣量最小可達(dá)160mL。擁有512個(gè)數(shù)據(jù)通道，具有超高分辨率，可展現(xiàn)更真實(shí)的不溶性微粒的分布情況。搭載的AccuSizer軟件，支持全通道和32個(gè)自定義通道報(bào)告，軟件符合21CFR Part11的要求，具有數(shù)據(jù)自動(dòng)備份，審計(jì)追蹤，權(quán)限分級(jí)，電子簽名，以及可連接Lims系統(tǒng)等多項(xiàng)功能。

為了驗(yàn)證儀器，下表是以15um的USP Particle CoumntRS標(biāo)準(zhǔn)粒子(顆粒濃度:3118-4218 #/mL)，搭配微量進(jìn)樣系統(tǒng)，進(jìn)樣量從650mL到50mL，分別測(cè)三次算出其平均顆粒濃度，并計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD值。從結(jié)果可知，儀器最小進(jìn)樣量可達(dá)50L，RSD仍保持在2%左右。

對(duì)樣品的進(jìn)樣體積和顆粒數(shù)量進(jìn)行線性處理，可知體積和數(shù)量成很好的線性關(guān)系。

A2000 SIS獨(dú)特的SPOS專(zhuān)利傳感技術(shù)，可將檢測(cè)下限擴(kuò)展至0.5um，具有512個(gè)數(shù)據(jù)通道，具有超高的分辨率。搭載的AccuSizer軟件符合21CFRPart11的要求，支持?jǐn)?shù)據(jù)自動(dòng)備份和審計(jì)追蹤。儀器除普通注射劑的檢測(cè)外，搭配微量進(jìn)樣系統(tǒng)，可檢測(cè)蛋自質(zhì)注射劑等小容量樣品的不溶性微粒大小以及數(shù)量。

參考文獻(xiàn)

[1] The United States Pharmacopieial Convention.TheUnited States Pharmacopeia[S].40th Edition : PhysicalTests/<787> Subvisible Particulate Matter:663-665

[2]ChP(2020)VolIV(中國(guó)藥典2020版.四部)

[3].2020 0903 不溶性微粒檢查法: 125-126