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摘要：

目的：不溶性微粒是臨床輸液安全性評估的重要指標(biāo)。本研究旨在評價抗生素不同包裝對小粒徑范圍（<10 μm）不溶性微粒分布的影響，為解釋臨床不良反應(yīng)和指導(dǎo)合理用藥提供依據(jù)。 

方法：采用常規(guī)光阻法和單顆粒光學(xué)傳感（SPOS）技術(shù)測定不同廠家不同包裝（雙腔袋和小瓶）復(fù)溶注射液中不溶性微粒的粒徑分布。為了驗(yàn)證我們的假設(shè)，控制原料藥（API）和溶劑一致，避免兩者對結(jié)果的影響。此外，利用掃描電子顯微鏡（SEM）觀察不同包裝注射劑的不溶性微粒的形態(tài)特征。 

結(jié)果：復(fù)溶后，雙腔袋包裝的粉針劑溶液中小粒徑不溶性微粒（<10 μm）明顯低于西林瓶包裝的常規(guī)粉針劑。SEM觀察到的結(jié)果也證明了兩種包裝形式之間不溶性微粒的數(shù)量差異，顯示出裝在瓶中的氯化鈉溶解制劑中的不溶性微粒數(shù)量較多，且形狀不規(guī)則。 

結(jié)論：在我們的研究中，不溶性微粒分布的差異主要?dú)w因于包裝形式。雙腔袋注射可能是減少不溶性微粒引起的不良反應(yīng)的有效替代方案。

《臨床使用靜脈輸液基本評價指南》提出的18項評價指標(biāo)中，不溶性微粒是臨床輸液安全性評價中最重要的指標(biāo)之一。2020年版《中國藥典》（ChP 2020），僅對注射劑中粒徑大于10 μm的亞可見顆粒設(shè)定了限定，并沒有對較小顆粒提出具體要求。但人體最細(xì)的毛細(xì)血管直徑為 4-7 μm，>8 μm 的顆?？赡軙焕г诜尾浚?<8 μm 的顆粒可能會沉積在肝臟、脾臟和骨髓中。因此，小粒徑（<10 μm）不溶性微粒。

Walpot等人在研究中觀察到的大多數(shù)微血栓與直徑小于2 μm的顆粒(玻璃、乳膠和聚合物)有關(guān)，這些顆粒污染物構(gòu)成了靜脈液體中的大部分顆粒污染物。此外，動物模型也展示了小粒徑不溶性微粒物的不利影響。Stehbens和Florey將直徑在0.2-0.5μm之間的顆粒靜脈注射到兔子體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了與血小板和中性粒細(xì)胞相關(guān)的閉塞性微血栓。

復(fù)旦大學(xué)沙先誼老師采用常規(guī)光阻法和單顆粒光學(xué)傳感（SPOS）技術(shù)測定不同廠家不同包裝（雙腔袋和小瓶）復(fù)溶注射液中不溶性微粒的粒徑分布。旨在評價抗生素不同包裝對小粒徑范圍（<10 μm）不溶性微粒分布的影響，為解釋臨床不良反應(yīng)和指導(dǎo)合理用藥提供依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)材料

A制劑：注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉注射液（雙腔袋包裝，1.0g/100mL；蘇州大冢制藥有限公司，中國蘇州）；

B制劑：注射用頭孢唑林鈉（小瓶包裝，每瓶0.5g，廠家1）；

C制劑：注射用頭孢唑林鈉（小瓶包裝，每瓶0.5g，廠家2）；

2 實(shí)驗(yàn)方法

1. 制備方法

雙腔袋包裝注射液不溶性微粒樣品制備方法：

按照藥品說明書溶出操作方法，將兩室內(nèi)容物混合，確認(rèn)粉劑完全溶解至獲得臨床藥物溶液。

小瓶包裝注射液不溶性微粒樣品制備方法：

用 10 mL 無菌注射器（KDL 一次性無菌注射器，浙江康德萊醫(yī)療器械有限公司，中國杭州）將 5 mL 氯化鈉注射液注入搖勻溶解1分鐘，制成藥粉復(fù)溶溶液。將1瓶(1g/瓶)或2瓶(0.5g/瓶)復(fù)溶用注射器移液至同一個氯化鈉注射液瓶(100mL)中，混合均勻，得到臨床藥液。

上述樣品的制備是在生物安全柜下完成的。

2. 不溶性微粒檢測

①AccuSizer A2000 SIS不溶性微粒儀（PSS，美國加利福尼亞州圣巴巴拉）檢測不溶性微粒，AccuSizer 780 A2000 SIS 的參數(shù)如下：

檢測方法：SPOS

測定溫度：23℃

檢測體積：5 mL

檢測傳感器：LE400-05

檢測模式：Sum模式

檢測范圍：0.5–500 μm

標(biāo)準(zhǔn)顆粒：SIS Tri Mix STD（2 和 5μm）標(biāo)準(zhǔn)顆粒

②LS-200 不溶性微粒儀（PMS，博爾德，科羅拉多州，美國）檢測不溶性微粒，LS-200的參數(shù)如下：

檢測方法：光阻法

測定溫度：23℃

測定體積：5 mL

③掃描電子顯微鏡（SEM，Nova NanoSEM 450，F(xiàn)EI，Hillsboro，OR）對不溶性微粒形態(tài)進(jìn)行表征。

樣品制備過程如下：將復(fù)溶后的頭孢唑林鈉注射液經(jīng)0.22 μm過濾器過濾，用水沖洗濾膜收集供試樣品進(jìn)行顆粒測試。然后，首先將 100 μl不溶性微粒懸浮液鋪在蓋玻片上，在室溫下干燥過夜。使用離子濺射機(jī)（SBC-12，KYKY，北京，中國）噴涂金屬涂層3分鐘。

儀器參數(shù)設(shè)置如下：

加速電壓：1 kV，

工作距離：4.6 mm

探測器：背散射探測器（CBS）

3 實(shí)驗(yàn)檢測結(jié)果

1. LS-200 不溶性微粒儀  VS  AccuSizer A2000 SIS不溶性微粒儀

光阻法結(jié)果（LS-200 不溶性微粒儀）如表1所示，雙腔袋A制劑小粒徑范圍內(nèi)的顆粒數(shù)顯著低于小瓶包裝B制劑（p<0.001），光阻法只能檢測≥2μm的不溶性微粒。SPOS結(jié)果（AccuSizer A2000 SIS不溶性微粒儀）顯示，三個廠家的不溶性微粒在各個粒徑范圍內(nèi)均存在顯著差異，雙腔袋A制劑小粒徑范圍內(nèi)的顆粒數(shù)量明顯低于小瓶包裝的兩種制劑 B 和 C (p < 0.001)。不同廠家包裝形式的頭孢唑林鈉注射液溶液中不溶性微粒對比見表2、表3，粒徑分布及對比見圖1、圖2。

表1 頭孢唑啉鈉復(fù)溶后不同粒徑的不溶性微粒的比較（n=12）

表2三個不同制造商的復(fù)溶溶液中不溶性微粒的測定結(jié)果 (n = 45)。

表3頭孢唑林鈉復(fù)溶后不同粒徑的不溶性微粒的比較（n =45）

圖 1. (A) A 制劑、(B) B 制劑和 (C) C 制劑復(fù)溶后不溶性微粒的分布。(D) (0.5–10 μm)顯示了不溶性微粒分布的比較。

圖2 三個廠家頭孢唑啉鈉注射液輸液中不溶性微粒數(shù)比較（根據(jù)頭孢唑啉鈉注射液復(fù)溶后的體積（100 mL），計算出三種制劑中不同粒度的不溶性微粒數(shù)量，與相同粒度范圍的制劑相比，p<0.001）。

2.不溶性微粒形態(tài)評價

測試樣品的SEM結(jié)果如圖3所示：制劑A的不溶性微粒形狀規(guī)則，且存在少量小粒徑顆粒。制劑A的顆粒呈立方體結(jié)構(gòu)并且相對圓形。制劑B和C的不溶性微粒形狀不規(guī)則，小粒徑顆粒數(shù)量較多。顆粒形狀呈紡錘形、條形、碎片形和多面體形。

圖3 不同廠家頭孢唑啉鈉注射液復(fù)溶后不溶性微粒的SEM圖像。(A)A制劑、(B)B制劑、(C)C制劑。左側(cè)圖像的放大倍數(shù)為 10,000 倍，右側(cè)圖像的放大倍數(shù)為 50,000 倍。

3 總結(jié)

檢測和控制注射產(chǎn)品中不溶性微粒的分布對于確保藥物安全性和有效性至關(guān)重要。大量研究表明，小粒徑的不溶性微粒與血栓和炎癥等潛在的風(fēng)險有關(guān)。因此，對于小粒徑不溶性微粒的檢測是評估輸液產(chǎn)品安全性的一個重要指標(biāo)。

本文研究頭孢唑林鈉不同包裝形式對小粒徑不溶性微粒分布的影響，使用了SPOS技術(shù)、傳統(tǒng)光阻法和SEM對不溶性微粒進(jìn)行評估。SPOS技術(shù)，與傳統(tǒng)的光阻法（檢測＞2 μm顆粒濃度）不同，可檢測到小至0.5 μm的亞可見顆粒。不同包材下復(fù)溶后產(chǎn)品的小粒徑（0.5~2.5 μm）不溶性微粒濃度存在顯著差異，其結(jié)果與SEM結(jié)果一致。

結(jié)果表明，雙腔袋包裝形式的小粒徑不溶性微粒的數(shù)量顯著低于傳統(tǒng)的小瓶（西林瓶）制備形式。雙腔袋包裝形式可能是減少小粒徑不溶性微粒不良反應(yīng)的有效替代方案，對指導(dǎo)臨床合理用藥具有一定意義。